Combatió en las filas de Vidaurri contra Santa Anna en la Revolución de Ayutla, y luego de ascender de sargento a capitán de brigada obtuvo el grado de general promovido por Santos Degollado como general en jefe del Ejército liberal. El fin del conflicto estuvo marcado por la batalla de Calpulalpan, donde fueron derrotadas las fuerzas de Miguel Miramón. 

Fue designado por el Presidente de la República Benito Juárez como ministro de Guerra de abril a octubre de 1861. En diciembre y bajo ciertos titubeos del jefe del Ejército de Oriente Jesús González Ortega para establecer un cerco al ejército francés, es nombrado ministro de Guerra y Marina y en el recrudecimiento de las relaciones con la Alianza tripartita y la decisión de Francia de invadir el territorio Zaragoza es nombrado comandante en jefe del Ejército de Oriente por el presidente Juárez en diciembre de ese mismo año para encabezar la defensa del país.

Zaragoza tuvo un gran renombre al derrotar al ejército francés en la batalla de la defensa de Puebla, el 5 de mayo de 1862. También contó con el apoyo de casi cinco mil hombres, y las acciones se desarrollaron en una estratégica fortificación entre una línea defensiva al oriente de la ciudad de Puebla, donde ubicó su cuartel general y fortificó los fuertes de Guadalupe y Loreto. Logró disminuir el asedio del ejército galo alrededor de las cuatro de la tarde y lo obligó a retroceder con las caballerías de Álvarez y Díaz hacia las siete de la noche. Zaragoza enfermó de tifo en septiembre del mismo año y murió a los 33 años de edad. La ciudad de Puebla lleva su nombre en su honor y fue enterrado en la Ciudad de México, en el panteón de San Fernando.