Aunque estudió la primaria en Juchitán, Oaxaca, el joven Henestrosa se trasladó a la Ciudad de México para estudiar durante un año en la Escuela Normal de Maestros. En 1924 se inscribió en la Escuela Nacional Preparatoria, en donde se graduó como bachiller en Ciencias y Artes. Estudió derecho en la Escuela Nacional de Jurisprudencia y, al mismo tiempo, entró a la Facultad de Filosofía y Letras de la unam. En esta institución conocería a quien sería su maestro y mentor Antonio Caso, quien le sugirió que dejara por escrito los cuentos y leyendas de su tierra natal que se sabía de manera oral. Ésta fue la base para la elaboración de Los hombres que dispersó la danza, una de sus obras más conocidas, que vio la luz en 1929. En este mismo año colaboró con la campaña presidencial de José Vasconcelos. 

En 1936 fue becado por la Fundación Guggenheim de Nueva York para realizar estudios acerca de la significación de la cultura zapoteca en América y a partir de entonces su trabajo cultural y antropológico no se detendría. Fue jefe del Departamento de Literatura del inbal y maestro de lengua y literatura en la unam y en la Escuela Normal de la sep. Como periodista colaboró en la revista Hoy, Revista de la Universidad, Época, Revista de América, Aspectos, Casa del Tiempo de la uam y en Notimex, así como en los periódicos El Nacional, Excélsior, El Universal, Novedades y El Día, entre otros. En la década de los sesenta ingresó en la Academia Mexicana de la Lengua gracias a sus aportaciones y a la amplitud de su obra. Henestrosa murió en la Ciudad de México en 2008, a la edad de 102 años.