El director del proyecto de construcción fue el arquitecto Pedro Ramírez Vázquez, quien conjuntó a un equipo de especialistas incluidos escultores, pintores y artistas gráficos, también de científicos que colaboraron con el movimiento y traslado de las piezas que llegaron de diversos puntos de la República mexicana. Además de las salas de exhibición, el nuevo espacio contaba con talleres, laboratorios, bodegas, estudios y gabinetes de investigación, salas de exposición temporales, auditorio y biblioteca, asimismo un restaurante, el cual se conserva hoy en día. La inauguración se llevó a cabo el 17 de septiembre, un día después de los festejos por la independencia del país, y asistieron a ella personalidades de la política y de la cultura como Jaime Torres Bodet, en aquel entonces, secretario de Educación; Alfonso Guzmán, presidente de la Suprema Corte de Justicia; Antonio Ortiz Mena, secretario de Hacienda; y Alfonso Caso, director del Instituto Nacional Indigenista. Durante este periodo, la apertura de espacios museísticos fue importante dentro del discurso por fortalecer la identidad nacional y mostrar hacia el exterior una imagen de México construida desde su pasado pero ubicada en una modernidad que auguraba un futuro próspero. Por ello, otros lugares que abrieron sus puertas en esta década fueron el Museo del Virreinato, en Tepotzotlán, el Museo de Arte Moderno y el de Historia Natural, estos últimos en la zona de Chapultepec.