Afiliado al partido liberal “sanjuanista” fundó el periódico El Aristarco. En 1820 es elegido por segunda ocasión diputado frente a las Cortes españolas (en la primera ocasión no pudo ejercer el cargo, tras el Decreto de Valencia), donde pugnará por el reconocimiento de la Independencia de México. Fue nombrado diputado del primer Congreso Nacional Mexicano que propondría a Iturbide como emperador, a quien Lorenzo de Zavala olvidaría un año después, uniéndose al grupo federalista. En 1824 es nombrado presidente del Congreso Constituyente que crea la Constitución política, consiguiendo su promulgación el 18 de noviembre; decretar a la Ciudad de México como Distrito Federal de la Nación, es decir como sede de los tres poderes de la Federación; y la creación de un banco nacional, pero esto último, no terminó por formar parte de la Constitución.

Apoyó la candidatura de Vicente Guerrero, encabezando el motín de la Acordada, lo que le valió ser nombrado titular del Ministerio de Hacienda en 1829, para ese mismo año tras el derrocamiento de Guerrero, es arrestado y exiliado. Logrando regresar con apoyo de Santa Anna, deambulando en diversos cargos, como: gobernador del Estado de México, presidente de la Cámara del Congreso, diputado por Yucatán, pero su filiación liberal-federalista hace que lo envíen como diplomático a Francia, a su regreso, tras el giro centralista de Santa Anna, Zavala opta por el proyecto de secesión de Texas, apoyando en la redacción de la constitución, y firmando su declaración de Independencia, por lo que fue nombrado vicepresidente de ese gobierno provisional, no sin antes adquirir tierras en aquellos territorios. Él mismo llegó a decir: "en Texas me ocuparé de mis intereses privados, sin olvidar mi noble título de ciudadano mexicano".