Su publicación se hizo a semejanza de otras misceláneas inglesas, francesas y españolas, de las cuales se extrajo gran parte del material. Su primer impresor y uno de sus fundadores, Isidro Rafael Gondra, que en los años 1825-1826 fue director del Antiguo Museo Nacional, se dedicó a copiar, casi exclusivamente, los textos de diarios extranjeros relacionados con la naturaleza y la industria. En abril de 1837, cuando inició el segundo semestre de esta revista, su impresión quedó a cargo de Ignacio Cumplido, quien emprendió la tarea de nacionalizar el contenido científico y poético y mejorar la presentación tipográfica: la obra fue bellamente decorada con litografías y grabados en madera de los principales talleres de la ciudad capital. Además de los artículos sobre temas culturales y de historia, que fueron redactados por investigadores como Carlos María de Bustamante, Manuel Orozco y Berra, José J. Pesado, Juan N. Bolaños y el Conde de la Cortina, se hicieron traducciones de renombrados escritores europeos como George Gordon Byron y Alphonse de Lamartine. 

La poca poesía que se publicó en esta etapa se debe a la pluma de Pesado, Vicente Calero Quintana e Ignacio Rodríguez Galván y aumentó de manera considerable a partir de 1837, año en que se registró el ingreso de los integrantes de la Academia de San Juan de Letrán a la redacción de El Mosaico, entre ellos Manuel Carpio, José Bernardo Couto y Guillermo Prieto. Su segunda época comenzó en enero de 1840 y aunque su presentación editorial superó a la anterior, de nueva cuenta se recurrió a la reproducción de textos pertenecientes a revistas del exterior y de autores aficionados, aunque también se publicaron otras colaboraciones de una enorme valía que son obra de José M. Lafragua, Casimiro Collado, Manuel Payno, José María Heredia y del poeta Fernando Calderón. Esta revista desapareció a mediados de 1842 y al año siguiente Ignacio Cumplido inició la edición de El Museo Mexicano, ó Miscelánea Pintoresca de Amenidades Curiosas é Instructivas (1843-1846).