Gracias a su trabajo como arriero conocía todas las veredas de la sierra de Chihuahua hasta la frontera norte, además tenía fama de ser implacable con los ladrones y un excelente tirador, razones por las cuales gozaba de prestigio y respeto en la región. En 1909 se unió al movimiento antirreeleccionista encabezado por Francisco I. Madero con la fundación de un pequeño periódico e importando armas desde los Estados Unidos. A partir de noviembre de 1910, logró convertirse en uno de los principales líderes revolucionarios de aquel estado. Participó en la toma de Ciudad Juárez para la causa maderista, pero con el tiempo se distanció de Madero e incluso firmó el Plan de la Empacadora en 1912, por el cual se rebelaba, lo desconocía y atacaba por no respetar el Plan de San Luis. 

Francisco Villa y sus hombres lograron derrotar el levantamiento orozquista, por lo que tuvo que salir exiliado hacia los Estados Unidos. Después de la Decena Trágica, Orozco se uniría a Victoriano Huerta en contra de los insurrectos, lo cual sería una mala jugada; después de la derrota del usurpador, tuvo que huir una vez más hacia el vecino país del norte. Los intentos por entrar nuevamente a México no se hicieron esperar, pero en uno de ellos, Orozco fue abatido por el batallón de caballería conocido como los Rangers de Texas. el 30 de agosto de 1915.