El primer conquistador en pisar estas tierras fue el capitán Nuño de Guzmán, quien entre 1529 y 1530 llegó junto con sus hombres a reclamar el territorio en nombre de la Corona española. Consecuencia de ello, y de los enormes abusos cometidos contra los indígenas, fue la rebelión del Miztón o Mixtón, también llamada Guerra de Xuchipila, un levantamiento que tuvo como protagonistas a los caxcanes, zacatecos, guainamotas, coras y tecuales, conocidos como chichimecas, habitantes del sur de Zacatecas, del norte de Jalisco y Nayarit.

Antonio de Mendoza dio la orden a Pedro de Alvarado de sofocar la rebelión. Éste atacó a los indígenas en el peñol de Nochistlán y ahí fue herido al caerle encima su caballo. Días más tarde moriría en Guadalajara: uno de los más estrepitosos fracasos de la conquista española. Tras la muerte de Alvarado, el virrey, encabezó al ejército compuesto por españoles e indígenas “amigos”, como los tlaxcaltecas o los grupos de nahuas y tarascos, para someter la insurrección de los caxcanes y zacatecos.

La estrategia defensiva de los grupos rebeldes fue una de las más desarrolladas en Mesoamérica: se resguardaron en las empinadas laderas y paredones creando verdaderas fortalezas en las elevaciones de los peñoles. De ahí que algunas fuentes históricas llamen “empeñolarse” al hacerse fuerte. Los arcos y las flechas no pudieron competir contra la artillería española y tras una sangrienta batalla los indígenas insurrectos sucumbieron ante los conquistadores.

Después de la caída del Miztón, el señor Tenamaztle, posteriormente bautizado como Francisco Tenamaztle, se entregó a los conquistadores y fue desterrado a España. Ahí, junto con fray Bartolomé de las Casas, comenzaría una nueva lucha en el Consejo de Indias para que le fuera reconocido el derecho que ejerció al defenderse y los abusos a los que su pueblo fue sometido.