La división política marca límites artificiales. Sin embargo, los aspectos que definen realmente una zona geográfica son elementos naturales y humanos. El Valle del Mezquital no es la excepción. En esta región se establecieron los hñäñhu, quienes desarrollaron una cultura vinculada a los climas árido y semiárido de Mesoamérica. Esta situación definió y moldeó su identidad cultural. Los hñäñhu han utilizado los recursos de éste a su favor. El uso del mezquite y del maguey, así como el consumo de animales de la zona cocinados en hornos construidos bajo el suelo (barbacoa), forman parte de costumbres ancestrales. Asimismo, una de las principales actividades económicas de dicho lugar es el comercio, como lo confirman los días de mercado: lunes en Ixmiquilpan, miércoles en Actopan y jueves en Yolotepec.

El Valle del Mezquital fue evangelizado por los frailes agustinos a partir de la segunda mitad del siglo xvi. Los misioneros construyeron centros de doctrina cristiana en las poblaciones más importantes. Estas edificaciones cumplieron un doble propósito: uno religioso y otro geográfico, porque iglesias y conventos se convirtieron en puntos de referencia que fueron marcados en planos y mapas a partir de aquel siglo. El Fondo Mapas, Planos e Ilustraciones (mapilu), del Archivo General de la Nación (agn), resguarda este tipo de materiales que, además de conformar la memoria cartográfica de México, muestran otras localidades cercanas al Valle, como Tlahuelilpan (Estado de México) y Huichapan (Hidalgo), por nombrar algunas, así como ríos y caminos.