En 1430, Tlatelolco se convirtió en un enclave económico, ya que pasó a ser la sede del mercado prehispánico más importante de Mesoamérica, que anteriormente había estado a cargo de los tepanecas. En este lugar se podían encontrar diversos productos, desde los necesarios para vestir y comer hasta los rituales para ofrendas. Hasta 1473 Tlatelolco había sido independiente de Tenochtitlan, pero ese año, al mando de Axayácatl, los tlatelolcas quedaron supeditados a los tenochcas.

Tlatelolco es la zona arqueológica más grande de la Ciudad de México; cuenta con 67 estructuras, entre ellas: el Templo Mayor, Templo Mayor Etapa II, Templo R, Templo W o El Palacio, Altar V, Templo Z, Edificios X y L, Coatepantli, Templo A, Altar B, Templo C, Altar D1, Templo I, Templo J y el Templo Calendárico; este último es uno de los edificios más destacados de este conjunto ya que tiene tres fachadas decoradas con las primeras tres trecenas de los glifos del tonalpohualli o calendario ritual.

En 1521 Tlatelolco era el último bastión de resistencia mexica contra la irrupción española, que terminó con la captura de Cuauhtémoc tras casi tres meses de asedio.